基因表达的表观遗传重塑是一个功能强大的治疗方法,其潜力还没有得到充分的发挥。一些视网膜退行性疾病是这种方法很好的候选人而这项建议重点视网膜色素变性(RP),对此有都是很好的动物模型和可用的患者人群,但没有治疗。在RP,突变基因导致的视杆细胞的死亡和附近锥感光导致失明的二次死亡。根据初步数据,我们提出以下假设:组蛋白修饰酶的选择性药理操纵将改变后生景观和减少有害突变的影响,允许RP的视杆细胞的扩展生存。为了检验这一假设,我们提出了三个具体目标。首先,我们将我们的初步研究结果延伸以更充分地定义最佳时间过程和剂量LDS1抑制剂(TCP和GSK2879552),其可以在RP的RD10模型框杆变性。我们将通过免疫组化定量感光生存,定量PCR和倍频程我们也将使用ERG测量视觉功能。我们将使用RP的RD3鼠标的第二个模型,以测试效果是否可以推广到RP的多种形式。其次,我们将研究HDAC1特异性抑制剂是否能在RP的同款提供保护杆。 In a second series of experiments we will test whether use of LSD1 and HDAC1 inhibitors together act synergistically to provide greater protection than either drug alone. Photoreceptor survival and function will be monitored in the same way as in Aim 1. Third, we will analyze whether the epigenetic modifiers act to alter expression of the mutant genes and gene in the same network, or have broader effects on processes such as apoptosis and inflammation. We will use RNA-seq methods to give an unbiased measure of changes in gene expression induced by the LSD1 and HDAC1 inhibitors. Key changes will be verified by qPCR. We will also measure changes in cytokines in the retina and the vitreous to provide a quantitative estimate of levels of pro- and anti-inflammatory cytokines, and changes in the activity of key signal pathways. Additionally, we will test whether changes in transcript or protein levels are due to direct changes on the gene epigenetic status, by carrying out ChIP-seq for H3K4me2 (LSD1 substrate) and H3K9ac/12ac (HDAC1 substrate) as measures of promoter accessibility. These experiments will provide insights into the mechanisms of protection and by analyzing the cellular networks most altered will provide new targets for even more specific therapy. Overall, these experiments will provide important information about pathways that can prevent damage in the retina and also offer a novel therapeutic approach that can combat RP and other retinal degenerations.

公共卫生相关性

目前还没有治愈,为广大的视网膜色素变性的形式。过去的结果表明,该修改视网膜表观药物可改变视网膜基因,包括突变的基因,和调节细胞存活基因的表达。该项目将测试重新规划一批FDA批准的药物的可能性,ALTER组蛋白甲基化和乙酰化的方式,在视网膜色素变性的小鼠模型作战突变。这些研究将产生独立于特定的致病突变的新疗法。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家眼科研究所(NEI)
类型
探索性/发育资助(R21)
项目#
5R21EY029992-02
应用#
9843157
考研
视觉系统研究组的疾病和病理生理学
项目官员
沈、优雅L
项目启动
2019年1月1日
项目结束
2020年12月31日
预算开始
2020-01-01
预算结束
2020年12月31日
支持年
2
财政年度
2020
总计花费
间接开销
名称
宾夕法尼亚州立大学
部门
神经科学
类型
中医药学校
DUNS#
129348186
赫尔希
巴勒斯坦权力机构
国家
美国
邮政编码
17033