乳腺癌代表第二最常诊断出的癌症类型在妇女在美国和欧洲。很多人知道由乳腺癌致癌基因突变影响的基因,但是,很少有人知道有关的分子事件是转移的关键,这是癌症死亡的主要原因。所述三阴性(TN)(即,缺乏ER和HER2的表达[或过表达],以及孕酮受体[PR])乳腺癌亚型是高度转移性的。WNT10B / B-连环蛋白/ HMGA2信号传导已经显示由我们的基团过度活化在三阴性乳腺癌(TNBC)和基底样癌。我们发现在平移模式,Wnt10b的/ - catenin信号触发肿瘤起始细胞导致人类和小鼠的三阴性乳腺肿瘤的高活性HMGA2和细胞周期的增殖。更重要的我们集团已经表明,WNT10B和HMGA2均与预测生存结果和HMGA2单独可以预测转移的三阴性乳腺癌显著的相关性。TNBC具有倾向转移,主要是脑(30%)和肺(40%)。与此相反,其他乳腺癌亚型转移到肝脏(30%)和骨(40%)。与乳腺癌(ER?和HER2阳性肿瘤)的其他亚型有没有针对性的治疗三阴性乳腺癌。对于TNBC治疗方案仍然在诊所重大挑战,因为潜在的分子机制仍然不能很好地理解,尤其是如何优先转移至肺部。 MMTV-Wnt10b-IRES-LacZ transgenic mouse mammary gland tumors give rise to rare spontaneous primary lung metastasis (<0.30%). However, Wnt10bLacZ-driven tumor-initiating cells robustly induce pulmonary metastasis (>60%) in syngeneic mice. Isolated Wnt10bLacZ lung metastasis tumors cells with mesenchymal stem-cell properties express epithelial-to- mesenchymal transition (EMT) markers featuring high expression of HMGA2 and factors critical for metastatic colonization. Utilizing both a specific Wnt/?-catenin inhibitor ICG-001 and silencing of HMGA2 blocks proliferation and N-CADHERIN expression with concurrent restoration of E-CADHERIN and WNT7A levels. Preliminary data illustrate that silencing of HMGA2 can block lung metastasis in vivo and can regulate the status of H3K4me3 on a subset of genes that are targeted by b-catenin/CBP HAT-Activity. We will study the underlining mechanism(s) by which HMGA2-mediated epigenetic activity regulates EMT and lung metastasis.
我们的我第一个目的利用已被HMGA2沉默的转移小鼠Wnt10bLacZTG细胞和人三阴性乳腺癌细胞系,研究HMGA2在肺转移中的体内作用。
我们的第二个目标我š通过评估的变化,以确定HMGA2的肺转移中的功能性作用β-连环蛋白-CBP /上使用抗体HMGA2,H3K4me3的由芯片分析的EMT签名,分化,增殖和肿瘤抑制基因的启动子HAT介导组蛋白修饰,的H3K27me3和H3K9Ac。我们的研究结果可能会改变对转移性TNBC肿瘤治疗。

公共卫生的相关性

乳腺癌被分为6 - 10个亚型:管腔A、管腔B、ErbB2/Her2、正常乳样、基底样和三重阴性。这项应用的目的是进一步了解wnt通路如何改变三阴性乳腺癌(TNBC)亚型的功能和机制,该亚型在非裔美国妇女中发病率是其他种族的3倍。TNBC侵袭性强,对靶向治疗无效,因此有必要开发新的治疗方法来对抗TNBC。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家癌症研究所(NCI)
类型
探索/发展赠款(一下R21)
项目#
1 r21ca179735-01
应用#
8585768
研究部门
特别强调面板(ZRG1-OBT-M (55))
项目官员
瓦利,阿尼尔
项目开始
2013年7月16日
项目结束
2015-06-30
预算开始
2013年7月16日
预算结束
2014-06-30
支持一年
1
财政年度
2013
总成本
200970美元
间接成本
70470美元
的名字
加州大学洛杉矶分校
部门
产科和妇科
类型
学校医学
兔褐#
092530369
城市
洛杉矶
状态
CA
国家
美国
邮政编码
90095