微RNA(miRNA)是通过结合至靶mRNA的3'UTR调节由翻译抑制和/或mRNA降解的基因表达的小RNA。有越来越多的证据表明,miRNA的发挥基本细胞过程中起主要作用,对免疫系统的调节,以及在许多疾病的发生和发展。虽然在病毒与宿主相互作用的miRNA的作用是新兴的,很少有证据表明,细胞miRNA的实际影响体内神经炎症反应的病毒调节。揭开miRNA的作用在人类病毒性脑炎是具有挑战性的。病毒性脑炎的动物模型的研究是关键,我们的病毒是如何驱病在中枢神经系统的了解。在病毒性脑炎的严重程度的差异可能反映了病毒在CNS内刺激先天免疫应答的能力差。冠状病毒(COVS)是有包膜的,正感,单链,聚腺苷酸化RNA病毒。不同鼠COVS(小鼠肝炎病毒,MHV)分离株诱导急性致死的脑炎和脑脊髓炎与急性和慢性脱髓鞘相关联。在这里,我们将比较两种菌株在它们的神经毒力显着不同的:MHV-JHM,产生致命性脑炎高度神经毒性菌株;和MHV-A59,轻度神经毒性菌株诱导急性脑膜脑炎和慢性的。在初步研究中,我们已经使用了微阵列的miRNA的分析和验证通过实时RT-PCR在体外感染,以提供在巨噬细胞选择的蜂窝miRNA的差异表达的证据与MHV-A59和MHV-JHM。 Changes in the macrophage miRNAs profiles after murine CoVs infection were overlapping but distinct, and were observed early after infection in the absence of type I IFNs, IFN-?, and pro-inflammatory cytokine secretion. Our data suggest that MHV infection can modify the pattern of cellular miRNA expression. We have identified two miRNAs that are significantly up-regulated by the highly neurovirulent MHV-JHM (but not by MHV-A59). Interestingly, we also found that these JHM-up-regulated miRNAs potentially target the 3'UTR of IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), a cytokine involved in both neuroprotection and neuropathogenesis, as well as IFN?. We hypothesize that CoVs inducing different CNS disease outcome promote distinct miRNAs expression profiles in macrophages and microglia, and that virus specific changes in miRNAs expression contribute to the differences in encephalitis outcome by modulation of the inflammatory response. We propose to: 1) systematically identify miRNAs and mRNAs regulatory networks that correlate with lethal encephalitis progression in the infected brain;2) Define the role of those JHM-up-regulated miRNAs (identified in preliminary studies and in Specific Aim 1) in IL-1Ra and IFN? induction by macrophages and glial cells ex vivo, as well as in vivo using antagomir-lentivirus vectors. Overall, there is significant translational potential in the proposed investigations since they will facilitate the development of therapeutic approaches to prevent and/or treat neuro-inflammatory diseases of viral etiology.

公共卫生相关性

microRNA的病毒 - 宿主相互作用的相对贡献在中枢神经系统的背景下,以及神经炎症反应和/或neuropathogenesis知之甚少。我们的实验模型将提供一个独特的机会,以限定在神经炎症应答选择的微小RNA的作用该结果在病毒诱发致死的脑炎,并且可能潜在地导致新的治疗方法,以防止和/或病毒治疗急性神经炎症性疾病病因。

机构
美国国立卫生研究院(NIH)
研究所
过敏症和传染病研究所(NIAID)
类型
探索性/发育资助(R21)
项目#
1R21AI088423-01A1
应用#
8190928
考研
临床神经免疫学和脑肿瘤研究组(CNBT)
项目官员
公园,恩颂
项目启动
2011-06-01
项目结束
2013年5月31日
预算开始
2011-06-01
预算结束
2012-05-31
支持年
1
财政年度
2011
总计花费
$ 231,688
间接开销
名称
德雷克塞尔大学
部门
微生物学/与免疫/病毒学
类型
中医药学校
DUNS#
002604817
费城
PA
国家
美国
邮政编码
19104
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