MLL(混合谱系白血病)基因易位经常在人类白血病中发现影响儿童和成人。MLL与60多个基因之一的融合导致致癌蛋白的产生,上调对血细胞发育至关重要的Hox基因。MLL基因融合的患者患有侵略性白血病,对现有治疗的反应很差。所有的致癌融合蛋白都有一个被保存的MLL n端片段,该片段已被确定与menin相互作用。最近发现,与menin的关联对MLL融合癌雷竞技app能赌吗蛋白的白血病活性至关重要。menin-MLL相互作用的选择性靶向作为mll相关白血病的有效治疗方法已经被强调。我们建议使用HTS开发menin-MLL相互作用的小分子抑制剂,作为一种潜在的治疗与mll易位相关的急性白血病的方法。迄今为止,尚无研究menin-MLL相互作用的小分子抑制剂的报道。作为这一方向的一步,我们开发了一种荧光偏振(FP)检测方法,用于有效筛选10 5M浓度的MLPCN化合物库,以识别这种蛋白-蛋白相互作用的抑制剂。通过HTRF和NMR饱和转移差(STD)实验对二次筛选进行了优化,以消除""""""""假阳性"""""""",并鉴定了针对menin的配体。 In this proposal we delineate an efficient strategy to combine HTS based on FP, HTRF and STD assays to develop inhibitors of the menin-MLL interaction, and then optimize their activities by medicinal chemistry approaches. Initial screening of small library of compounds resulted in identification of several weak ligands, demonstrating feasibility of such an approach. The most potent compounds developed and optimized within this proposal will be tested using appropriate leukemia cell- lines harboring MLL translocations. We believe that we will initiate a successful collaborative project to develop chemical compounds that may constitute a novel approach for treatment of acute leukemias related to genetic disorders of MLL gene. Furthermore, this work will facilitate the understanding of biological consequences of inhibiting the menin-MLL interaction and its impact on the disease development.

公共卫生的相关性

我们建议使用高通量筛选(HTS)来开发可能逆转引起急性白血病的蛋白质的致癌功能的化合物。最终,这些化合物可以作为高度特异性的药物用于治疗侵略性白血病患者,这些白血病患者对目前的治疗方法反应不佳。吗?吗?吗?

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家心理健康研究所
类型
小额研究补助金(R03)
项目#
1 r03mh084875-01a1
应用#
7628232
研究部门
特殊强调面板(ZRG1-BST-J (52))
项目官员
姚,勇
项目开始
2008-09-30
项目结束
2009-08-31
预算开始
2008-09-30
预算结束
2009-08-31
支持一年
1
财政年度
2008
总成本
24999美元
间接成本
的名字
维吉尼亚大学
部门
生理学
类型
学校医学
兔褐#
065391526
城市
夏洛茨维尔
状态
弗吉尼亚州
国家
美国
邮政编码
22904
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他,世韩;发送,Timothy J;波洛克,乔纳森等人。(2014)高亲和力小分子抑制剂的menin混合谱系白血病(MLL)相互作用密切模拟自然的蛋白质相互作用。J Med Chem 57:1543-56