肺动脉高压的特点是闭塞性肺血管重构和进行性升高的肺血管阻力，导致右心衰和过早死亡。尽管人们对PAH的治疗做出了很大的努力，但目前的治疗方法并不能逆转这种疾病，死亡率仍然很高。对肺动脉闭塞性血管重构机制的全面了解有助于确定有效治疗PAH的药物靶点。肺血管病变中平滑肌细胞(SMC)的聚集是闭塞性肺血管重建的标志。我们最近鉴定了第一个PAH小鼠模型[tie2crei介导Egln1破坏，编码低氧诱导因子(HIF) prolyl羟化酶2 (PHD2)，指定Egln1Tie2Cre]，该模型伴有渐进性闭塞性血管重构，包括血管闭塞和丛状病变，以及右心衰，这概述了临床PAH的许多特征。利用该小鼠模型和Sugen/Hypoxia大鼠模型，我们确定了表达CD133 (CD133+ SMPCs)的平滑肌祖细胞亚群，这些细胞在闭塞的血管病变、丛状病变和带肌肉的肺小动脉中富集。这些细胞表达了高水平的细胞周期主调控因子叉头盒M1 (FoxM1)，显示了高增殖潜力。CD133+细胞群体的遗传缺失抑制了慢性缺氧诱导的PH。我们还观察到，在他莫昔芬诱导的平滑肌细胞中Foxm1缺失的小鼠中，血管重构和PH值降低。在Sugen/ hypoxia暴露的大鼠中，对FoxM1的药理学抑制降低了PAH的毒性。因此，我们推测，eci -SMPC串话以foxm1依赖的方式调控CD133+ SMPC增殖，从而在闭塞性血管重塑和严重PAH的机制中发挥基础性作用。 The proposed studies will address the following Specific Aims.
在目标1,我们将确定平滑肌祖细胞在肺血管重塑和肺动脉高压机制中的作用。
在目标2,我们将阐述多环芳烃中smpc介导的血管重构的分子机制。
在目标3我们将探索靶向FoxM1治疗PAH的翻译潜力。我们期望通过阐明闭塞性血管重塑的基本机制，并识别药物靶点，在治疗严重的PAH患者中逆转闭塞性血管重塑，提出的研究具有重要的转化潜力。
提出研究的总体目标是确定CD133 +平滑肌祖细胞的作用机制的闭塞的肺血管重建和严重的多环芳烃和探索的治疗潜力FoxM1抑制剂的抑制多环芳烃在动物模型中严重的多环芳烃,从而提供新颖的治疗方法治疗PAH逆转肺血管重建,促进生存。
