提出的研究应用寻求更好地理解泡沫细胞炎症反应的基础,促进动脉粥样硬化形成,斑块进展,并最终斑块不稳定导致灾难性的心血管疾病(CVD)。高胆固醇血症导致在动脉内膜形成修饰的低脂脂蛋白(modLDL),引起动脉粥样硬化。ModLDLs引发巨噬细胞的促炎反应,导致动脉粥样硬化,导致灾难性的心血管疾病。我实验室的目标是阐明介导modldl引发炎症反应的机制,因为这一理解可能使我们能够更好地治疗CVD,而不是目前仅降低CVD 30%的疗法。巨噬细胞泡沫细胞所特有的富含脂质的pheno型是由脂滴生物发生引起的。脂滴的生物形成需要合成甘油脂,然而甘油脂合成本身并不被认为是导致泡沫细胞炎症反应的原因。在合成甘油脂的过程中,脂素-1将磷脂酸转化为二甘油酯,这是产生脂滴的倒数第二个步骤。我的实验室首次证实了脂素-1直接参与了modldl诱导的巨噬细胞的促炎状态,提示甘油脂合成- sis可能参与了动脉粥样硬化炎症。这一提议的目的是确定脂素-1调节modldl诱导的导致动脉粥样硬化的促炎反应的机制。我们的核心假设是,modLDL诱导脂-1酶活性,作为甘油脂合成的一部分,导致一个信号轴的持续激活,该信号轴负责modLDL引发的促炎反应,从而促进动脉粥样硬化。 We will test our central hypothesis and accomplish the objective of this application by pursuing three specific aims: 1) Understanding how lipin-1 enzymatic activity regulates modLDL-elicited diglyceride pro- duction and diglyceride mediated responses in macrophages. 2) Determine if lipin-1 mediates modLDL-loaded macrophage hyper-responsiveness. 3) Define the extent to which lipin-1 in myeloid cells promotes atheroscle- rosis.
目标12,我们建议从基因上恢复从骨髓衍生的mac- rophages的lipin-1酶活性,从我们新开发的小鼠缺乏从髓细胞的lipin-1酶活性。我们将检查双甘油酯依赖信号转导、cJun活性和促炎反应的生理结果。在aim 3中,我们将使用髓细胞中缺乏脂质-1酶活性的新型小鼠,并使用LDL受体敲除(LDLR- /-)和动脉粥样硬化AAV8-PCSK9D377Y模型监测动脉粥样硬化进展和斑块炎症。这些实验将为这一创新观点提供支持,即作为巨噬细胞中甘油脂合成的一部分,脂素-1酶活性是导致动脉粥样硬化进展的炎症的关键因素。这项工作意义重大,因为它可能导致未来药理策略的发展,调节泡沫细胞中甘油脂的合成,以减少动脉粥样硬化炎症,而不引起全身免疫抑制,从而减轻CVD负担。

公共卫生的相关性

这一提议旨在更好地了解改良的低密度脂蛋白是如何介导mac- rophages的炎症,从而导致动脉粥样硬化并最终导致心血管疾病。这方面的知识可以用于开发新的创新技术,以减轻美国心血管疾病的负担。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家心肺血液研究所(NHLBI)
类型
研究项目(R01)
项目#
5 r01hl131844-04
应用#
9850487
研究部门
心血管系统研究组(AICS)动脉粥样硬化与炎症
项目官员
艾哈迈德·哈桑
项目开始
2017-01-01
项目结束
2020-12-31
预算开始
2020-01-01
预算结束
2020-12-31
支持一年
4
财政年度
2020
总成本
间接成本
的名字
路易斯安那州立大学什里夫波特分校
部门
微生物学/ Immun /病毒学
类型
学校医学
兔褐#
095439774
城市
什里夫波特
状态
国家
美国
邮政编码
71103
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