尽管硫化氢(H2S)是一种有毒、恶臭的气体,但它是一种重要的信号分子,几乎在人体的每个器官中都发挥着作用。H2S治疗是一个不断增长的研究领域,研究显示在许多疾病的动物模型,包括心血管疾病、神经系统疾病和癌症的疗效。然而,结果似乎在很大程度上取决于H2S分娩的持续时间和速率。为了充分了解H2S的生理作用,测量其对不同器官和系统的影响,并实现其治疗潜力,需要控制分娩时间、位置、速率和时间的新方法来释放H2S。本项目的长期目标是通过外源性H2S传递治疗疾病;然而,必须首先开发能够控制输送的化学工具。这些工具包括酶触发的H2S释放前药(控制释放时间和位置)和释放速率可调的H2S释放胶束(控制释放速率和持续时间),这些工具将提供各种疾病中H2S生理探测的方法。通过以下具体目标,这些新的化学工具将被准备和测试在H2S在癌症治疗的生物学相关应用:本研究的目标是合成仅在特定酶(包括蛋白酶、酯酶和偶氮唑酶)存在下才能释放H2S的小分子药物,这些酶在治疗H2S可能会获益的特定疾病时上调。2. Develop biodegradable H2S-releasing polymer micelles with tunable release rates In this aim H2S release rate will be controlled using a polymer micelle platform. Micelles were chosen due to the many factors that can be controlled to tune H2S release kinetics, including size, shape, critical micelle concentration, and unimer exchange rates. 3. Use these tools to answer controversial biological questions regarding the roles of H2S in the inhibition/promotion of cancer cell proliferation The role of H2S in cancer is complex?it can either inhibit or promote cancer cell growth depending on the rate, dose, and duration of release. The prodrugs and micelles will be tested as anti-cancer agents to measure how release rate affects toxicity and selectivity toward cancer cells over normal cells. The H2S delivery methods proposed here will increase our understanding of the signaling roles that endogenous H2S plays in mammalian biology. Also, we expect that these strategies for controlling timing, location, rate, and duration of H2S delivery will inspire new methods for controlled delivery of other signaling gases. In summary, the studies proposed here will elevate the therapeutic potential of H2S, furthering a research program that may lead to H2S therapies with low toxicity, few side effects, and high efficacy.

公共卫生的相关性

硫化氢(H2S)是一种强大的信号气体,在多种疾病和条件下具有巨大的治疗潜力,但要实现H2S治疗的好处,必须控制其释放位置、时间、速率和时间。该项目专注于开发化学工具,用于理解H2S的生物学和用H2S治疗疾病,创造可以被特定酶触发释放气体的药物输送载体。这项工作的结果将使研究人员能够应用这里开发的化学工具,以更好地理解H2S的生物学作用,并治疗可能受益于H2S疗法的疾病和条件。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家普通医学科学研究所
类型
研究项目(R01)
项目#
5 r01gm123508-04
应用#
9850482
研究部门
合成及生物化学A研究组
项目官员
费边,英里
项目开始
2017-04-01
项目结束
2022-01-31
预算开始
2020-02-01
预算结束
2021-01-31
支持一年
4
财政年度
2020
总成本
间接成本
的名字
弗吉尼亚理工学院和州立大学
部门
化学
类型
艺术和科学学院
兔褐#
003137015
城市
布莱克斯堡
状态
弗吉尼亚州
国家
美国
邮政编码
24061
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