拟议工作的长期目标是更好地了解基因表达如何哺乳动物细胞发育过程中调节。这个建议集中在基因表达的转录后控制,由此从单个基因产生的mRNA可以以不同的方式改变基因输出被修饰的研究。在细胞核中,这包括改变mRNA的蛋白质编码和非编码序列。在细胞质中,这包括决定哪些的mRNA优先降解或翻译成制造蛋白质的调控事件。总之,这些调节过程中指定的身份和存在于每个细胞蛋白的丰度,其结果,电池特性。为了让细胞通过不同发展阶段的进步,它的mRNA进行广泛的阶段特异性调节。在基因调控缺陷是许多人类疾病的直接原因,因而mRNA的是如何规定的理解是至关重要的。在所提出的研究中,我们将全面表征通过男性生殖细胞发育的不同阶段驱动细胞基因调控事件。这种细胞程序取决于不确定的mRNA的监管程序。我们的计划是产后小鼠生殖细胞在该途径和使用的全转录物的工具的不同步骤分离:1)识别mRNA的表达和翻译,2)了解这些变化的功能意义的变化,以及3)确定这些变化是如何 controlled at the molecular level. We will use an approach established in our laboratory that combines dual fluorescence cell labeling in transgenic mice and fluorescence activated cell sorting to isolate cells at different stages of development. Combining this approach with deep sequencing, biochemical, and bioinformatic tools, we will reveal multiple layers of mRNA-based gene control during germ cell development. Altogether, we will gain important insights into the functions and mechanisms of mRNA regulation in mammalian cell development in unprecedented molecular and cellular detail. As a result, this study will lead to an improved understanding of how gene expression is controlled through mRNA regulation during germ cell development. The data has the potential to provide important new insights into human reproductive biology and fertility. This study will also reveal molecular mechanisms controlling mammalian cell differentiation and proliferation, and therefore will be of direct relevance to human development and disease.

公共卫生相关性

要理解不同细胞是如何发育的,关键是要更好地理解它们的基因是如何被调控的。本研究将探讨男性生殖系干细胞发育过程中基因是如何调控的。精子的产生贯穿整个生命周期这些特化细胞和癌细胞在生长和增殖方面有许多相似的特征。在这项研究中获得的信息将提高我们对基因是如何被控制的基本原理的理解,同时也提供了对人类生殖生物学和人类疾病中细胞增殖计划受到干扰的见解。!

机构
美国国立卫生研究院(NIH)
研究所
普通医学科学研究所(NIGMS)
类型
研究项目(R01)
项目#
5R01GM107331-07
应用#
9843158
考研
分子遗传学研究组(MGA)
项目官员
卡特,安东尼·d
项目启动
2019年1月1日
项目结束
2022年12月31日
预算开始
2020-01-01
预算结束
2020年12月31日
支持年
7
财政年度
2020
总计花费
间接开销
名称
凯斯西储大学
部门
生物化学
类型
中医药学校
DUNS#
077758407
克利夫兰
国家
美国
邮政编码
44106
尔德Ulf-Peter;温伯格,大卫E;Zubradt, Meghan M等人。(2018)解旋酶Ded1p控制在5' 非翻译区附近使用同源翻译起始密码子。自然559:130 - 134
利亚L Zagore;甜,托马斯J;哈妮肯,莫利M等人。(2018)DAZL调控对生殖细胞存活通过多聚腺苷酸近端基因相互作用的网络。细胞代表25:1225 - 1240. - e6
汉尼根,莫莉M;利亚L Zagore;Licatalosi,唐尼D(2017)PTBP2控制精子发生选择性剪接网络所需的细胞通讯。细胞报道19:2598至2612年
Licatalosi,唐尼D(2016)rna结合蛋白和转录后调控在驱动小鼠雄性生殖细胞发育中的作用。Adv Exp Med Biol 907:123-51
利亚L Zagore;Grabinski,萨拉é;甜,托马斯J等。(2015)RNA结合蛋白Ptbp2对雄性生殖细胞的发育至关重要。分子细胞生物学35:4030-42
甜,托马斯J;Licatalosi,唐尼D(2014)3' 末端形成和真核mRNA的调节。方法分子生物学1125:3-12