所提出的研究侧重于对B家族G蛋白偶联受体(GPCR)的新型激动剂的合成和分析。该GPCR家族共同控制了生理学的许多重要方面。B家族GPCR的天然激动剂是长多肽激素(> 27个残留物);开发小分子激动剂的努力几乎完全没有成功地对这些受体不成功。激活特异性B家族GPCR的肽用药,包括艾塞司(39个残基),Lixisenatide(45个残基)和Liraglutide(30个残基)治疗2型糖尿病,以及Triparatide(34个残基)以治疗骨质疏松症。2型糖尿病药物是胰高血糖素肽-1受体(GLP-1R)的激动剂,骨质疏松药物是甲状旁腺激素受体1的激动剂(PTHR1)。通过从已知的激动剂肽开始,例如GLP-1(7-37)或PTH(1-34)开始新的激动剂,并用α-氨基酸残基替换α-氨基酸残基的子集,以产生?/? - 肽。这种骨干修改策略与更传统的修饰方法不同,互补的修饰方法是不同的。插入? residues inhibits degradation by proteases, which was our original motivation for exploring the backbone- modification strategy. However, we have recently discovered that ??? replacement can alter the message conveyed by the peptide to its receptor, that is, this approach can generate biased agonists of the GPCR. Understanding and harnessing this feature of ?/?-peptide agonists is a major focus of the proposed research. Biased agonists are of great biomedical interest because they can be powerful tools for elucidating receptor function and the physiological outcomes of specific signaling pathways. In addition, biased agonists are attractive as drug candidates because they might minimize deleterious side-effects of receptor activation. The proposed research should advance our fundamental understanding of two important signaling networks, provide experimental design strategies that can be applied to other B-family GPCRs of medical interest, and perhaps lay a foundation for the development of a new type of therapeutic agent.

公共卫生的相关性

该计划的研究重点是旨在向活细胞发送生物医学重要信号的新分子。这些分子与位于细胞外表面的受体蛋白结合。这些受体控制着生理的许多重要方面,包括血液中葡萄糖、钙和磷酸盐的水平,以及特定细胞类型的功能,如胰腺细胞(产生胰岛素)和成骨细胞(形成新骨)。激活靶受体类特定成员的肽已被开发为药物,包括用于治疗2型糖尿病的艾塞那肽、利塞那肽和利拉鲁肽,以及用于治疗骨质疏松症的特立帕肽。我们的研究可能最终为这些和其他人类疾病的新疗法奠定基础。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家普通医学科学研究所
类型
研究项目(R01)
项目#
5 r01gm056414-22
应用#
9851402
研究部门
合成及生物化学B研究部(SBCB)
项目官员
Fabian,Miles.
项目开始
1997-09-01
项目结束
2022-01-31
预算开始
2020-02-01
预算结束
2021-01-31
支持一年
22
财政年度
2020.
总成本
间接成本
的名字
威斯康星大学麦迪逊分校
部门
化学
类型
艺术和科学学院
兔褐#
161202122
城市
麦迪逊
状态
Wi.
国家
美国
邮政编码
53715
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