胶质母细胞瘤中细胞外pH值作为药物传递的治疗解读
Hyder, Dewan Syed Fahmeed
耶鲁大学，纽黑文，美国CT

细胞外酸中毒(即低pHe)是肿瘤微环境的标志，由非典型代谢和灌注引起。酸性pHe促进癌症生长、增殖，并建立治疗耐药性。大多数脑肿瘤患者预后不佳。恶性胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)，治疗失败，因为胶质瘤侵犯肿瘤边界传统上被MRI造影所打破，而血脑屏障(BBB)阻止了大多数药物。此外，传统的MRI方法对pHe等物理化学参数不敏感，主要跟踪瘤内体积。MRI的主要方法是纵向(T1)顺磁剂造影，其中治疗反应的评估包括使用Gd3+增强MRI造影进行2D或3D测量。然而，这些方法在区分假性进展和假性反应与肿瘤状态的实际变化方面并不可靠。因此，迫切需要对代谢变化敏感的替代磁共振技术，除了测量肿瘤大小外，还可以帮助有效监测治疗反应。由于酸性pHe环境有利于肿瘤生长并对治疗产生耐药性，同时在肿瘤内外定位pHe(即瘤内-瘤周pHe梯度)是一项重要的肿瘤成像需求。一种绘制瘤内-瘤周pHe梯度的新方法是使用镧系III (Ln3+)试剂和BIRDS方法，其中物理化学因素如pHe会导致非交换性质子的转移。 To meet the need for MR readouts of the tumor physicochemical state, we developed BIRDS to map the intratumoral-peritumoral pHe gradient, and found that it is a sensitive readout of cancer growth and treatment. Based on preliminary data obtained from GBM models (e.g., U251), including patient-derived xenograft (PDX) models, we will validate high-resolution pHe mapping with BIRDS as therapeutic readout of chemotherapy drugs delivered into human GBM models. Although we detected 1-2 mm diameter tumors with BIRDS using non-methylated agents, higher resolution mapping of intratumoral-peritumoral pHe gradients will be reached with a novel methylated multiplexed agent in Aim 1.
在目标2我们将用荧光pHe探针验证由鸟类绘制的瘤内瘤周pHe梯度图。我们将使用鸟检查intratumoral-peritumoral板式换热器梯度如何改变与肿瘤侵犯(目标3)。我们还将测试兼容性的板式换热器映射与鸟类追踪化疗药物反应(例如,Temozolomide和索拉非尼)被用来治疗本(目标4)。这两种药物穿过BBB和用于GMB疗法。替莫唑胺通过烷基化DNA来阻止细胞复制来激活细胞凋亡，索拉非尼是一种多激酶抑制剂，针对几种致癌途径并增强糖酵解。如果成功，利用BIRDS绘制pHe图谱将能够监测各种化疗药物的治疗反应，从而有可能将排除的PDX模型转化为临床应用。

公共卫生的相关性

由于酸性细胞外pH (pHe)环境有利于肿瘤生长，对肿瘤治疗产生耐药性，在多形性胶质母细胞瘤(GBM)内外绘制pHe是一项重要的肿瘤成像需求。我们将开发并验证一种名为BIRDS的高分辨率pHe绘图方法，以获得对人类GBM模型的化疗药物治疗(如替莫唑胺和索拉非尼)的解读。如果成功，利用鸟类绘制pHe图谱，除了测量肿瘤大小外，还可以监测药物对人GBMs的治疗反应。