滥用药物滥用是一种衰弱的慢性疾病,其特征在于强迫药物寻求和使用,尽管存在负面的个人后果。反复接触滥用药物伴随着分子过程的持续改变。这包括调节突触和结构塑性分子的转录因子的改变,这使得持续行为反应对重复的药物暴露进行持续存在。精神疗递诱导的分子改变已经很好地表征了临界奖励脑区,例如核心腺(NAC)。两种NAC中等斑点投影神经元(MSN)亚型显示出经典的分样投影输出,但最近的研究表明,在可卡因的作用中,这些神经元从这些神经元到腹侧裂谷(VP)的会聚输出。令人惊讶的是,尽管它是NAC MSN亚型的主要目标,但在VP的主要目标以及其在对滥用药物的行为反应中的主要目标以及其对滥用药物中的关键作用,没有信息。我们的研究将在可卡因自我给药后探讨VP中发生的底层分子过程,并确定两个NAC MSN亚型如何有助于可卡因诱导VP的分子改变。我们将专注于转录因子核受体亚家族4组构件1(NR4A1)和NR4A1转录靶,POLO等激酶2(PLK2),我们在使用RNA-SEQ的可卡因自我管理后识别在VP之后在VP中进行上调。我们的研究首先将鉴定可卡因自我给药后显示哪些VP神经元亚型显示这些分子的上调。然后,我们将在可卡因自我管理和复发行为期间使用遗传工具在特定VP神经元亚型中过表达或敲低NR4A1和PLK2。 We will additionally determine if Nr4a1 transcriptionally regulates Plk2 in VP in these conditions. Next we will explore how VP neuron subtype structural and synaptic plasticity is regulated through Nr4a1 and Plk2. Finally, we will determine if the upstream NAc MSN subtypes can regulate these transcriptional and cellular adaptations in VP during cocaine self-administration. Our studies will for the first time provide information into the molecular adaptations that mediate cellular adaptations in VP neuron subtypes, which ultimately underlies drug self-administration or relapse behavior. Our studies can provide a foundation for molecular analysis in VP in addiction that in the future can be applied to other drugs of abuse. Finally, our studies have the ability to identify molecular targets for therapeutic intervention in addiction.

公共卫生相关

我们建议检查主要奖励脑区,腹侧缺血的分子和细胞机制,可卡因滥用。我们的研究将向可卡因滥用中的关键奖励脑区发生的分子机制提供新的信息。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家药物滥用研究所(Nida)
类型
研究项目(R01)
项目 #
5R01DA047843-03
应用 #
10057375.
研究部分
分子神经药物和信号研究部分(MNPS)
计划官
波洛克,乔纳森D.
项目开始
2019-02-01
项目结束
2023-11-30.
预算开始
2020-12-01
预算结束
2021-11-30.
支援年份
3.
财政年度
2021.
总花费
间接开销
名称
马里兰大学巴尔的摩
部门
解剖学/细胞生物学
类型
医学院
DUNS#
188435911
城市
巴尔的摩
状态
m
国家
美国
邮政编码
21201.