蛋白酪氨酸磷酸酶,非受体11型(PTPN11)的激活突变在大约5-10%的急性髓系白血病(AML)患者中可见,该患者独立地导致不良预后,并且是35%罕见的化疗耐药青少年骨髓单核细胞白血病(JMML)患者的白血病驱动因素。到目前为止,靶向PTPN11的临床效益尚未得到很好的确定。我们使用高通量功能分析的初步数据已经确认PTPN11活性依赖于上游酪氨酸激酶TNK2,激活PTPN11突变体的白血病细胞对TNK2抑制敏感。这一提案的长期目标是确定使用PTPN11/TNK2依赖性白血病作为模型的靶向治疗的新组合。目前的目标是全面了解PTPN11激活的分子机制,并基于PTPN11依赖性白血病直接被TNK2激活的中心假说来确定治疗方案。为了实现这些目标,需要解决几个关键的AIMS: 1)详细了解与激活的PTPN11相互作用的生化途径。我们将通过异源模型系统、PTPN11突变的AML细胞系、PTPTN11突变的小鼠骨髓细胞和PTPN11原发性突变的AML样本,利用分子和生化研究分析PTPN11/TNK2内的蛋白质相互作用及其下游通路。此外,RNAi和CRISPR技术将被用于选择性抑制候选蛋白的表达,以确定在造血模型系统中PTPN11/TNK2活性所必需的关键相互作用。这些研究将为定义PTPN11/TNK2激活奠定必要的分子和生化基础,并有助于指导新的靶向方法。2)试验联合途径抑制以克服单一治疗的逃逸。 We will use our experience and expertise with small molecule inhibitors to identify synergistic combinations of inhibitors to TNK2, PTPN11, modulators of PTPN11/TNK2 activation, and downstream effectors in vitro using cell lines and primary patient samples. Molecular and biochemical studies will be performed on samples that overcome therapy to identify escape mechanisms. These studies will define the use of combination therapy for treatment of PTPN11-driven leukemias and provide critical pre-clinical data for further development of these combinations. 3) Test combination therapies in the animal model. We will test the above combinations in vivo using mouse models harboring PTPN11 mutations, as well as primary patient leukemia samples with PTPN11 mutations xenografted into immunodeficient mice. These studies will build the preclinical foundation for combination of targeted therapies for eventual use in patients with PTPN11-driven leukemias.

公共卫生的相关性

携带酪氨酸磷酸酶PTPN11激活突变的血液系统恶性肿瘤继续携带不良预后。以这一途径为目标改进这些疾病的治疗仍然困难。我们最近发现PTPN11的活性依赖于酪氨酸激酶TNK2的激活,而TNK2很容易被化学靶向。对这些发现的询问将有助于更好地理解这一途径的激活和依赖性,从而改善治疗。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
美国国家癌症研究所
类型
研究项目(R01)
项目#
5 r01ca245002-02
应用#
10057374
研究部门
发展治疗研究组(DT)
项目官员
陈胖子
项目开始
2019-12-01
项目结束
2024-11-30
预算开始
2020-12-01
预算结束
2021-11-30
支持一年
2
财政年度
2021
总成本
间接成本
的名字
俄勒冈健康与科学大学
部门
类型
兔褐#
096997515
城市
波特兰
状态
国家
美国
邮政编码
97239