该提案基于氧化应激和损伤是慢性肝病中肝细胞癌(HCC)的共同和主要驱​​动力,并且降低的抗氧化能力增加了慢性肝病患者HCC发育的可能性。因此,该提案的长期目标是确定弥合氧化胁迫介导的HCC发育的机制来自丙型肝炎(HCV)感染,并确定与HCC进展相关的危险因素和氧化应激介导的生物标志物。几项临床研究表明,低水平的超氧化物歧化酶(SOD)和HCC发育之间的因果关系;产生了几种小鼠模型,以重新承载HCC开发的氧化损伤水平升高;氧气自由基中具有遗传缺陷的突变小鼠在长孵化时间后,新陈代谢在HCC发展。总的来说,这些研究表明,氧化应激可能在慢性肝病的HCC发育中起着直接和重要的作用。我们将专注于HCV介导的HCC开发,氧化应激和SOD缺陷之间的相互作用的研究。
具体目标建议确定HCV感染,ROS生产,钙稳态和肝癌发生之间的关系,以确定SOD在HCV介导的肝癌发生的发育中的作用,并鉴定对比较蛋白质组学的慢性HCV感染和SOD缺乏症共同的分子靶标分析。在体外和体内研究使用已建立的人肝细胞系,原发性人肝细胞,HCV转基因小鼠和Cuznsod缺乏小鼠将进行,以确定HCV蛋白对ROS生产,钙稳态和氧化还原敏感的活化的影响信号分子。遗传方法将用于减少HCV转基因小鼠中的SOD水平以调节HCC开发过程。此外,将实施不同的蛋白质组学工具和程序以鉴定易受HCV转基因和Cuznsod缺陷小鼠氧化修饰的分子。

机构
国家健康研究所(NIH)
研究所
国家癌症研究所(NCI)
类型
研究项目(R01)
项目 #
5R01CA122499-05
应用 #
8098792.
研究部分
癌症病因研究部分(CE)
计划官
约翰逊,罗纳德湖
项目开始
2007-09-21
项目结束
2014-07-31
预算开始
2011-08-01
预算结束
2014-07-31
支援年份
5.
财政年度
2011年
总花费
258,020美元
间接开销
名称
Palo Alto Research&Edu,Inc。
部门
类型
DUNS#
624218814
城市
帕洛阿尔托
状态
加利福尼亚州
国家
美国
邮政编码
94304.
Kaliszewski,Michael;肯尼迪,奥斯汀k;Blaes,Shelby L等人。(2016)SOD1赖氨酸123成人中枢神经系统中的乙酰化。前细胞Neurosci 10:287
伊琳娜蒂康尼托奇;Kuravi,Sudhakiranmayi;坎贝尔,罗斯福v等人。(2014)丙型肝炎病毒感染和酒精暴露中磷酸化和甲基化对FOXO3的调节。肝脏学59:58-70
Tumurbaatar,Batbayar;伊琳娜蒂康尼托奇;李,四等。(2013)丙型肝炎和醇通过抑制FOXO3而加剧肝损伤。Am J Pathol 183:1803-1814
楚,维克多C;Bhattacharya,Sayanti;Nomoto,Ann等人。(2011)丙型肝炎病毒非结构蛋白的持续表达导致人肝癌细胞的自噬和线粒体损伤增加。PLO一6:E28551
金,阿科通;约瑟夫,苏蒙;Khan,Aslam等人。(2010)增强线粒体超氧化物歧化酶的表达导致体内细胞周期进展和上调线粒体硫氧化嗪的升高。免费Radic Biol Med 48:1501-12
Elchuri,Sailaja;naeemuddin,穆罕默德;Sharpe,Orr等人。(2007)CuzN超氧化物歧化酶缺陷小鼠肝细胞癌发育相关的生物标志物。蛋白质组学7:2121-9