。TP53是人类癌症中最常见的突变的肿瘤抑制基因。然而,大约一半的癌症保留p53蛋白,其通常通过其它机制,比如阻遏MDM2的过表达减弱的野生型版本。野生型p53的存在打开了这个转录因子的治疗激活了机会之窗。此提案的目的是要阐明修改p53的网络中的细胞类型特异性方式的分子机制,从而影响细胞命运选择和肿瘤抑制p53的活化的下游。最终目标是使有效的基于p53的靶向治疗。使用全面的多组学实验和分析管道,我们确定了影响p53信号在特定类型的细胞时尚三大监管机制:在目标位点的染色质结构,二次放大?转录因子,和细胞类型特异性的翻译调节剂。我们将通过发展以下具体目标详细调查各机构:1.要定义细胞转化的直接P53程序的影响。我们发雷竞技app能赌吗现的在直接p53的转录程序,细胞类型特异性的变化与染色质结构的不同的模式,包括在DNA甲基化差异相关联。 We will now test the hypothesis that the direct p53 program is attenuated during tumor evolution via chromatin-based mechanisms that restrict the number of available direct p53 targets. We will do this by applying our multi-omics pipeline to study the direct p53 program in intestinal organoids derived from normal epithelium and colorectal carcinoma explants. 2. To define the role of secondary transcription factors in the p53 response. We identified two novel direct p53 target genes, the transcription factors ETV7 and POU2F2, which are predicted to elicit the indirect transcriptional program in cells where p53 has an intact tumor suppressive activity. We will define the role of ETV7 and POU2F2 in the observed amplification of p53 effects on the global transcriptome, as well as their contribution to p53-dependent cellular responses in vitro, and tumor suppressive activity in xenograft models. 3. To identify translational regulators controlling the cellular response to p53 activation. Translation of hundreds of mRNAs is activated or repressed downstream of p53 in a cell type-specific manner. We identified 3?UTR motifs and RNA-binding proteins (RBPs) that are predicted to mediate cell type-specific translational control. We will continue to identify and characterize functional RNA motifs and interacting RBPs acting in different contexts, and define their contribution to p53-dependent cellular responses in vitro and to the ability of p53 to induce tumor regression in xenograft models. Upon completion, this proposal will significantly advance our understanding of regulatory mechanisms within the p53 network, and contribute to the future design of improved p53-based therapeutic strategies.

公共卫生相关性

。p53的转录因子的激活药物可能受益1100万名世界各地的癌症患者携带肿瘤的这种强有力的抑癌的野生野生型版本。然而,p53是取决于上下文,这限制了它的治疗潜力的驱动器完全不同的细胞应答的高多效因子。研究在此提案鉴定和表征修改在不同的上下文此肿瘤抑制的活性,与照明新的治疗策略的最终目标分子机制说明。

机构
美国国立卫生研究院(NIH)
研究所
美国国家癌症研究所(NCI)
类型
研究项目(R01)
项目#
5R01CA117907-14
应用#
9856414
考研
肿瘤分子病理学研究科(CAMP)
项目官员
约翰逊,罗纳德大号
项目启动
2006-05-26
项目结束
2023年1月31日
预算开始
2020年2月1日
预算结束
2021年1月31日
支持年
14
财政年度
2020
总计花费
间接开销
名称
美国科罗拉多州丹佛大学
部门
药理
类型
中医药学校
DUNS#
041096314
极光
CO
国家
美国
邮政编码
80045
Fitzwalter,布伦特ē;塔,克里斯蒂娜G;沙利文,凯利d等。(2018)自噬抑制介导凋亡敏化反应的癌症治疗通过减轻的FOXO3a周转。开发细胞44:555-565.e3
亚伯拉罕,克里斯托弗G;路德维希,迈克尔·P:Andrysik,兹德涅克等。(2018)?NP63?禁止显示TGFB2表达和RhoA活动来驱动细胞增殖的鳞状细胞癌。细胞报道24:3224-3236
加拉茨,多梅尼科·F;沙利文,凯利d;范,安德鲁·T等人。(2018)21三个体压抑纤毛形成和功能。开发细胞46:641-650.e6
GUARNIERI,A L;塔,C G;Drasin,d J等。(2018)经由NEDD4L的直接压制的miR-106b中-25簇介导乳腺肿瘤起始通过NOTCH1的激活。癌基因37:3879-3893
埃斯皮诺萨,华金中号(2017)在lncRNAs的起源:缺失的一环找到。遗传学趋势,33:660-662
梁,凯威;沃尔克,安德鲁G;豪格,杰弗里·S等。(2017)在MLL重排的白血病MLL降解途径的治疗靶向。电池168:59-72.e13
Audetat,K奥黛丽;加尔布雷思,马修d;奥德尔,阿龙T等人。(2017)在p53效应激酶独立作用于细胞周期蛋白依赖性激酶19。分子细胞生物学37:
尼科尔,杰西卡N;加尔布雷思,马修d;克莱因曼,克劳迪亚L等。(2016)NPM和BRG1调解转录耐维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病。细胞报道14:2938-49
埃斯皮诺萨,华金中号(2016)重温lncRNAs:你怎么知道你的是不是一个尔娜?分子细胞62:1-2
安德鲁斯,森林H;童琼;沙利文,凯利d等。(2016)多价染色质参与和域间的串扰规范MORC3 ATP酶。细胞报道16:3195-3207

显示最近10次55个出版物