除了在食物的消化等生理过程中发挥关键作用之外,肠道微生物还提供肠免疫系统的低级刺激,含有大多数淋巴细胞和体内的抗体。通过肠道微生物的定植影响适应性免疫,大部分通过肠道相关的二级淋巴结结构,包括肠道肠系膜淋巴结(MLN)和PEYER贴剂(PPS)。反过来,肠道相关的自适应免疫系统提供了对肠道感染的关键抗性机制,但也代表了微生物群组合物本身的主要调节因子,部分通过抗体分泌。然而,肠中的抗体形成和分泌是如何调节,并调节微生物组不完全理解。特别是,它仍然不明确于自然发生的肠道相关的生发中心(GAGC),B细胞受体亲和力成熟和阶级切换的基本结构,处理腔抗原或又在缺席的情况下发展。在我们以前的工作和初步介绍这里,我们展示了支持拟议研究的相关性和可行性的证据。首先,我们开发了一种使用颅骨等位基因作为系统的多色命运映射,以测量具有高吞吐量的单个GCS中的正面GC选择的程度(以及对亲和成熟)。其次,我们呈现具有强烈选择对单锁相性的支持证据的数据,以及在稳定状态下的GAGC中的基于亲和力的选择。第三,通过将脑袋小鼠重新导出到我们现有的GF设施,并通过在没有肠道微生物群的情况下分析克隆动力学和冠克隆,我们发现GAGC在GF条件下仍然大量观察到,令人惊讶的是由高度公共克隆型组成的高度快速选择。 We thus hypothesize that, despite the enormous antigenic diversity of the gut, affinity maturation towards commensals does take place in the physiology.
目标12,我们建议利用颅骨系统(AIM 1)易于识别获胜者B细胞克隆的能力,以将B细胞克隆分离为强烈的亲和力成熟,以稳定的国家共同,作为进入基本生物学洞察力的工具GAGC的克隆动力学和粘膜抗体反应一般(AIM 2)。
目的3,我们建议探讨GF小鼠中观察到的不寻常GCs的生物学,以确定在没有微生物群的情况下主导肠道反应的公共B细胞克隆的起源,特异性和功能。通过将我们的互补专业知识结合在肠道(Mucida Lab)和B细胞生物学(Victora Lab)中,用侏毒和最先进的成像,单细胞测序,生化和微生物学方法,我们寻求确定的影响Microbiome对B细胞选择,抗体亲和力成熟和肠道切换;以及在没有微生物刺激的情况下控制这些过程的机制。

公共卫生相关

肠道相关的适应性免疫系统提供了对抗肠道感染的关键抗性机制,但也代表了微生物群组成本身的一个主要调节器。这一建议旨在明确抗体的形成和分泌在肠道中是如何被调节的,包括微生物组的影响。这些知识有助于更好地理解几种疾病的过程,从炎症性肠病(IBD)到食物过敏、自身免疫和癌症。

机构
国家卫生研究所(NIH)
研究所
国家过敏和传染病研究所
类型
研究项目(R01)
项目 #
1R01AI157137-01
应用 #
10142852.
研究部分
细胞和分子免疫学 - B研究部分(CMIB)
计划官
Rothermel,Annette L
项目开始
2020-09-17
项目结束
2025-08-31.
预算开始
2020-09-17
预算结束
2021-08-31.
支援年份
1
财政年度
2020.
总花费
间接开销
名称
洛克菲勒大学
部门
微生物学/ IMMUN /病毒学
类型
研究生院
DUNS#
071037113.
城市
纽约
状态
纽约
国家
美国
邮政编码
10065