原发性帕金森?病(PD)的原因仍然不明,但是,显著的证据表明遗传易感性和环境因素之间的相互作用是PD的主要病因。0.1.3-4.7;或2.5,95%CI::环境毒物引起线粒体功能障碍,如有机磷杀虫剂鱼藤酮,和共用除草剂百草枯,与升高的风险PD(OR 2.5,95%CI相关联1.4-4.7; 分别)。甲大量使用的工业溶剂,三氯乙烯(TCE),也导致线粒体毒性,并且是最常见的有机污染物在美国地下水中发现。TCE曝光挂PD的发展(OR 6.1,95%CI:1.2-3.3),并且从黑质纹状体道TCE曝光显示多巴胺神经元变性的啮齿动物模型。从我们实验室最近的证据表明,鱼藤酮(ROT),百草枯(PQ),和三氯乙烯与PD易感基因相互作用,值得注意的是,导致LRRK2野生型(WT)人类胚胎肾的激活(HEK)细胞,这可能是通过阻断选择性LRRK2抑制剂(GNE-7915)。作为LRRK2与家族PD有关的最常见的遗传变异,这方面的证据表明,LRRK2和线粒体毒物之间存在基因 - 环境的相互作用。在功能上,LRRK2活化导致多种下游细胞的病理,诸如囊泡运输,在自体吞噬缺陷,突触核蛋白的,和神经炎症的磷酸化破坏?;所有这一切都是虚拟的机制先于多巴胺神经元变性在PD。该提案的基础是研究LRRK2启动和预退变引起的环境毒物线粒体的多巴胺神经元的机制。 To achieve this, we will pursue the following specific aims:
目标1(K99)将建立一个基础,以确定是否LRRK2活动是由环境毒物线粒体在WT神经元细胞,如果LRRK2基因突变加剧这一病理以下的线粒体功能障碍。
目标2(R00)将进一步表征LRRK2活化TCE曝光的动物模型,并确定LRRK2抑制是否违反TCE保护。
目标3(R00)将表征由环境线粒体毒物和LRRK2,线粒体抗原呈递(MitAP)影响另一个预变性的机制。MitAP涉及从内腔至细胞表面的MHC分子的线粒体蛋白质的运输,由免疫细胞引起的多巴胺神经元的选择性杀伤。我们已经测量了在单次暴露于ROT大鼠在多巴胺神经元MitAP,提示这是线粒体毒性的早期应答。我们将确定ROT,PQ,和三氯乙烯是否诱导MitAP中多巴胺能神经元。作为LRRK2活性影响囊泡运输,我们提出在N27细胞系的影响MitAP该LRRK2突变,响应于线粒体毒物接触,并与LRRK2抑制剂治疗可以是保护性防止MitAP体内。
这些目标将环境因素提供LRRK2激活创新的证据,有助于多巴胺能神经元变性。总的来说,这个建议可能会导致新的治疗途径特发性和遗传性PD。

公共卫生相关性

显著相关证据线粒体环境毒物接触与高风险帕金森?病(PD),最常见的神经退行性运动障碍,影响成人的1%,比美国60。我们最近观察到线粒体毒物如杀虫剂鱼藤酮和百草枯,以及广泛的工业污染物三氯乙烯,激活蛋白LRRK2,得出相似引起的遗传性PD(PARK8)相关的最常见的基因突变LRRK2功能障碍的病理。为此,当前的K99 / R00的建议将确定是否在LRRK2常见的基因突变和环境毒物线粒体影响PD风险之间的基因与环境相互作用,如果LRRK2的抑制可能是特发性PD的治疗策略。

机构
美国国立卫生研究院(NIH)
研究所
环境卫生科学研究所(NIEHS)
类型
职业过渡奖(K99)
项目#
5K99ES029986-02
应用#
9843134
考研
特别强调面板(ZES1)
项目官员
霍兰德,乔纳森
项目启动
2019年1月1日
项目结束
2020年12月31日
预算开始
2020年1月1日
预算结束
2020年12月31日
支持年
2
财政年度
2020
总计花费
间接开销
名称
匹兹堡大学
部门
神经内科
类型
中医药学校
DUNS#
004514360
匹兹堡
PA
国家
美国
邮政编码
15213